Состав
В 1 мл раствора содержится:
активное вещество: цетуксимаб 5 мг.
вспомогательные вещества: глицин, полисорбат 80, натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Врачи отмечают, что Эрбитукс, представляющий собой раствор для инъекций, является важным средством в лечении различных онкологических заболеваний. Основным действующим веществом препарата является панитумумаб, который относится к классу моноклональных антител. Его применение направлено на блокирование рецепторов эпидермального фактора роста, что замедляет рост опухолевых клеток.
Состав Эрбитукса включает в себя не только активное вещество, но и вспомогательные компоненты, обеспечивающие стабильность и эффективность раствора. Врачи подчеркивают важность соблюдения рекомендаций по применению, включая дозировку и режим введения, чтобы минимизировать риск побочных эффектов.
Фармакотерапевтическая группа препарата позволяет использовать его в комплексной терапии, что значительно увеличивает шансы на успешное лечение. МНН панитумумаб подтверждает его уникальность и эффективность в борьбе с раком, что делает Эрбитукс важным инструментом в арсенале онкологов.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства, моноклональные антитела. Код ATX: L01XC06.
Описание
Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело класса IgGl, специфически направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
Сигнальные пути EGFR вовлечены в процессы контроля жизнеспособности клеток, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточных инвазий/метастазов.
Цетуксимаб связывается с EGFR с высокой аффинностью, которая приблизительно в 5-10 раз выше аффинности связывания с эндогенными лигандами. В результате цетуксимаб блокирует связывание EGFR с эндогенными лигандами, что приводит к ингибированию функционирования рецептора. Далее цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к десенсибилизации EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующим опухолевым клеткам (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC).
Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.
Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим передатчиком сигналов от EGFR. В опухолях активация RAS с вовлечением EGFR способствует EGFR-опосредованному увеличению пролиферации, жизнеспособности и продукции проангиогенных факторов.
RAS — один из наиболее часто активируемых онкогенов злокачественных опухолей человека. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к нерегулируемой активации белков RAS независимо от сигналов, поступающих от EGFR.
Фармакодинамические эффекты
В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В условиях in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В условиях in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.
Иммуногенные свойства
Развитие человеческих антихимерных антител (НАСА) — это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные о развитии НАСА ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры НАСА были найдены у 3,4 % включенных в исследования пациентов, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител варьировалась от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте НАСА по отношению к действию цетуксимаба до настоящего времени не получено. Наличие НАСА не коррелировало с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других побочных реакций на цетуксимаб.
Колоректальный рак
Для иммуногистохимической диагностики экспрессии EGFR в опухолевом материале использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR-экспрессирующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Приблизительно 75 % пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, они считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность цетуксимаба не была установлена у пациентов с опухолями, в которых не был детектирован EGFR.
Результаты исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, поскольку его добавление к режиму FOLFOX4 оказывало значительный негативный эффект на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS). Цетуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучался в рамках 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях принимали участие всего 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR, а общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 2. У большинства пациентов, принимавших участие в исследованиях, общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 1.
Статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором эффективности цетуксимаба. Соответствующие данные были получены в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, СА225006 и СА225025). Мутационный статус KRAS был подтвержден для 2072 пациентов. В исследованиях EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дополнительный анализ, в рамках которого кроме мутаций экзона 2 гена KRAS также определяли другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS). Лишь в исследовании EMR 62 202-007 проведение ретроспективного анализа статуса гена KRAS было невозможно.
Кроме того, цетуксимаб изучался в комбинации с химиотерапией в рамках инициированного исследователем рандомизированного контролируемого исследования фазы III COIN. В данном исследовании экспрессия EGFR не являлась критерием включения. Образцы опухолей, полученные приблизительно у 81 % пациентов, ретроспективно были проанализированы на наличие экспрессии KRAS.
В клиническом исследовании фазы III FIRE-3, инициированном исследователем, сравнивали режим лечения FOLFIRI в комбинации или с цетуксимабом, или с бевацизумабом в качестве первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком и диким типом экзона 2 гена KRAS. Ретроспективно был проведен анализ мутаций генов RAS дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS.
Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией
Исследование EMR 62 202-013: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (599 пациентов), по сравнению с одной химиотерапией без цетуксимаба (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке KRAS, составила 63 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа (65 %), дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS изучались другие мутации. Группа пациентов с мутациями генов RAS включает пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.
Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.
| Исследуемые параметры / статистика | Популяция пациентов с RAS дикого типа | Популяция пациентов с мутациями RAS | |
| Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI(N=178)(N=189) | Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI(N=246)(N=214) | ||
| OS, медиана (месяцы) | 28,420,2 | 16,4 | 17,7 |
| (95 % ДИ) | (24,7; 31,6)(17,0; 24,5) | (14,9; 18,4) | (15,4; 19,6) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,69 (0,54; 0,88) | 1,05 (0,86; 1,28) | |
| р-значение | 0,0024 | 0,6355 | |
| PFS, медиана (месяцы) | 11,48,4 | 7,4 | 7,5 |
| (95 % ДИ) | (10,0; 14,6)(7,4; 9,4) | (6,4; 8,0) | (7,2; 8,5) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,56 (0,41; 0,76) | 1,10(0,85; 1,42) | |
| р-значение | 0,0002 | 0,4696 | |
| ORR, % | 66,338,6 | 31,7 | 36,0 |
| (95 % ДИ) | (58,8; 73,2)(31,7; 46,0) | (25,9; 37,9) | (29,6; 42,8) |
| Отношение шансов (95 % ДИ) | 3,1145 (2,0279; 4,7835) | 0,8478 (0,5767; 1,2462) | |
| р-значение | < 0,0001 | 0,3970 | |
ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.
Исследование EMR 62 202-047: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторупацила/фолиниевой кислоты у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (169 пациентов), по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке статуса KRAS, составила 57 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, определяли другие мутации помимо мутаций экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.
Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.
| Исследуемые параметры / статистика | Популяция пациентов с RAS дикого типа | Популяция пациентов с мутациями RAS | ||
| Цетуксимаб + FOLFOX4 FOLFOX4(N=38)(N=49) | Цетуксимаб + FOLFOX4 FOLFOX4(N=92)(N=75) | |||
| OS, медиана (месяцы)(95 % ДИ) | 19,8 | 17,8 | 13,5 | 17,8 |
| (16,6; 25,4) | (13,8; 23,9) | (12,1; 17,7) | (15,9; 23,6) | |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,94 (0,56; 1,56) | 1,29 (0,91; 1,84) | ||
| р-значение | 0,8002 | 0,1573 | ||
| PFS, медиана (месяцы)(95 % ДИ) | 12,0 | 5,8 | 5,6 | 7,8 |
| (5,8; НО) | (4,7; 7,9) | (4,4; 7,5) | (6,7; 9,3) | |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,53 (0,27; 1,04) | 1,54(1,04; 2,29) | ||
| р-значение | 0,0615 | 0,0309 | ||
| ORR, % | 57,9 | 28,6 | 37,0 | 50,7 |
| (95 % ДИ) | (40,8; 73,7) | (16,6; 43,3) | (27,1; 47,7) | (38,9; 62,4) |
| Отношение шансов (95 % ДИ) | 3,3302 (1,375; 8,172) | 0,580(0,311; 1,080) | ||
| р-значение | 0,0084 | 0,0865 | ||
ДИ — доверительный интервал; FOLFOX4 — комбинация оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания, НО — не подлежит оценке.
В частности, наблюдалось негативное влияние при добавлении цетуксимаба к схеме лечения в группе пациентов с мутациями генов RAS.
Исследование FIRE-3: многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, в котором принимали участие пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании непосредственно сравнивали комбинацию 5-фторурацила, фолиниевой кислоты и иринотекана (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных у 407 пациентов, что составляло 69 % общей группы пациентов с опухолями с диким типом экзона 2 гена KRAS (592 пациента). Из них 342 пациента имели опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены у 65 пациентов. Группа пациентов с опухолями с мутациями генов RAS включает этих 65 пациентов вместе с 113 пациентами, имевшими опухоли с мутациями экзона 2 гена KRAS, которые проходили лечение перед включением в исследование, участие в котором ограничивалось пациентами с мКРР сэкзоном 2 гена KRAS дикого типа.
Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.
| Исследуемые параметры / | Популяция пациентов с | Популяция пациентов с | ||
| статистика | RAS дикого типа | мутациями RAS | ||
| Цетуксимаб | Бевацизумаб | Цетуксимаб | Бевацизумаб | |
| + FOLFIRI | + FOLFIRI | + FOLFIRI | + FOLFIRI | |
| (N=171) | (N=171) | (N=92) | (N=86) | |
| OS, медиана (месяцы) | 33,1 | 25,6 | 20,3 | 20,6 |
| (95 % ДИ) | (24,5; 39,4) | (22,7; 28,6) | (16,4; 23,4) | (17,0; 26,7) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,70 (0,53; 0,92) | 1,09(0,78; 1,52) | ||
| р-значение | 0,011 | 0,60 | ||
| PFS, медиана (месяцы) | 10,4 | 10,2 | 7,5 | 10,1 |
| (95 % ДИ) | (9,5; 12,2) | (9,3; 11,5) | (6,1; 9,0) | (8,9; 12,2) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,93 (0,74; 1,17) | 1,31 (0,96; 1,78) | ||
| р-значение | 0,54 | 0,085 | ||
| ORR, % | 65,5 | 59,6 | 38,0 | 51,2 |
| (95% ДИ) | (57,9; 72,6) | (51,9; 67,1) | (28,1; 48,8) | (40,1; 62,1) |
| Отношение шансов (95 % ДИ) | 1,28 (0,83; 1,99) | 0,59 (0,32; 1,06) | ||
| р-значение | 0,32 | 0,097 | ||
ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR — частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Иммуногистохимическая оценка экспрессии EGFR не проводилась, поскольку более 90 % пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.
Применение цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении местнораспространенных опухолей
Исследование EMR 62 202-006: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба и лучевой терапии (211 пациентов) по сравнению с одной лучевой терапией (213 пациентов) при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Терапия цетуксимабом начиналась за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до ее окончания.
Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.
| Исследуемые параметры / статистика | Лучевая терапия +цетуксимаб(N=211) | Лучевая терапия(N=213) | |
| Локорегионарный контроль, медиана (месяцы) (95 % ДИ) | 24,4(15,7; 45,1) | 14,9 | (11,8,19,9) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,68 (0,52; 0,89) | ||
| р-значение | 0,005 | ||
| OS, медиана (месяцы) (95 % ДИ) | 49,0(32,8; 69,5+) | 29,3 | (20,6,41,4) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,73 (0,56; 0,95) | ||
| р-значение | 0,018 | ||
| Период наблюдений, медиана, месяцы | 60,0 | 60,1 | |
| Доля 1-летнего OS, % (95% ДИ) | 77,6 (71,4, 82,7) | 73,8 (67,3,79,2) | |
| Доля 2-летнего OS, % (95% ДИ) | 62,2 (55,2, 68,4) | 55,2 (48,2, 61,7) | |
| Доля 3-летнего OS, % (95% ДИ) | 54,7 (47,7, 61,2) | 45,2 (38,3,51,9) | |
| Доля 5-летнего OS, % (95% ДИ) | 45,6 (38,5, 52,4) | 36,4(29,7,43,1) | |
ДИ — доверительный интервал; OS — период общей выживаемости; “+” — означает, что верхний предел не был достигнут.
Пациенты с благоприятным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста, получали более выраженные преимущества при добавлении цетуксимаба к лучевой терапии. Для пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80 при применении такой комбинации клинических преимуществ не было продемонстрировано.
В настоящее время комбинация цетуксимаба с химиолучевой терапией изучена недостаточно. Таким образом, соотношение преимуществ и риска такой комбинации еще не установлено.
Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания
Исследование EMR 62 202-002: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила (222 пациента) по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (220 пациентов) при лечении пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточными раком головы и шеи, не получавших ранее химиотерапии.
Лечение в группе цетуксимаба насчитывало до 6 циклов химиотерапии на основе препаратов платины в комбинации с цетуксимабом, после чего проводилась поддерживающая терапия цетуксимабом до прогрессирования заболевания.
Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.
| Исследуемые параметры / статистика | Цетуксимаб + СТХ (N=222) | СТХ (N=220) |
| OS, медиана (месяцы) (95 % | 10,1 (8,6; 11,2) | 7,4 (6,4; 8,3) |
| ДИ) | ||
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,797 (0,644; 0,986) | |
| р-значение | 0,0362 | |
| PFS, медиана (месяцы) (95 % ДИ) | 5,6 (5,0; 6,0) | 3,3 (2,9; 4,3) |
| Коэффициент риска (95 % ДИ) | 0,538 (0,431; 0,672) | |
| р-значение | < 0,0001 | |
| ORR, % (95 % ДИ) | 35,6 (29,3; 42,3) | 19,5 (14,5; 25,4) |
| р-значение | 0,0001 | |
ДИ — доверительный интервал; СТХ — химиотерапия на основе препаратов платины; ORR — частота объективного ответа; OS — период общей выживаемости; PFS — период выживаемости без прогрессирования заболевания.
При добавлении цетуксимаба к химиотерапии на основе препаратов платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста. В отличие от периода выживаемости без прогрессирования заболевания, для общего периода выживаемости не было продемонстрировано клинических преимуществ у пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80.
Фармакокинетика
В рамках клинических исследований проводилась оценка фармакокинетических параметров цетуксимаба при его применении в виде монотерапии и в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. Цетуксимаб характеризовался дозозависимой фармакокинетикой при еженедельном внутривенном введении в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.
При введении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м2). Среднее значение Сmах (± стандартное отклонение) составило 185 ± 55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м2 площади поверхности тела. При введении рекомендованной дозы цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.
Концентрации цетуксимаба в сыворотке крови достигали стабильных значений после 3 недель монотерапии. Средние максимальные концентрации цетуксимаба составляли 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл — на 8-й неделе лечения, тогда как средние минимальные концентрации составляли 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании комбинированного введения цетуксимаба с иринотеканом средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл — на 36-й неделе.
Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Все эти пути включают этап биодеградации антител до более мелких молекул, т.е. до небольших пептидов или аминокислот.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, возраста, пола, функционального состояния почек или печени пациентов.
До настоящего времени в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина в сыворотке крови в ≤ 1,5 раза, активность трансаминаз в ≤ 5 раз, уровень билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).
Педиатрическая группа пациентов
В рамках исследования фазы I у детей (возрастом от 1 до 18 лет) с солидными опухолями, трудно поддающимися лечению, цетуксимаб применялся в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были сравнимыми с результатами, полученными у взрослых.
Инструкция по применению Эрбитукс (раствор) вызывает интерес у многих пациентов и специалистов. Люди отмечают, что препарат используется в онкологии, особенно при лечении колоректального рака. В отзывах упоминается важность соблюдения дозировки и режима применения, так как это напрямую влияет на эффективность терапии. Состав Эрбитукса включает активное вещество — панитумумаб, что делает его моноклональным антителом, направленным на специфические молекулы раковых клеток.
Пациенты делятся своим опытом, подчеркивая, что препарат может вызывать побочные эффекты, такие как кожные реакции и нарушения со стороны пищеварительной системы. Однако многие отмечают, что при правильном подходе и контроле со стороны врача, эти эффекты можно минимизировать. Важно, что перед началом лечения необходимо пройти полное обследование и обсудить все возможные риски. Таким образом, Эрбитукс остается актуальным средством в арсенале онкологической терапии, и его применение требует внимательного подхода.
Показания к применению
Эрбитукс® показан для лечения метастатического колоректального рака с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR):
в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана;
в первой линии терапии в комбинации с режимом FOLFOX;
в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе оксалиплатина и иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.
Эрбитукс® показан для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи:
в комбинации с лучевой терапией при местнораспространенных опухолях;
в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины или рецидивирующих и/или метастатических опухолях.
Противопоказания
Эрбитукс® противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)).
Комбинация Эрбитукса® со схемами химиотерапии на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с мутациями или неизвестным статусом генов RAS.
Перед назначением комбинированной терапии следует учитывать противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Беременность
EGFR вовлекается в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба через плацентарный барьер; другие антитела класса IgGl также проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не показали наличия тератогенных свойств, однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данных о применении препарата у беременных или кормящих грудью женщин недостаточно.
Настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс® в период беременности или женщинам, не применяющим адекватных мер контрацепции, только в тех случаях, когда потенциальные преимущества терапии для матери превышают потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Эрбитукс® и на протяжении 2 месяцев после введения последней дозы препарата.
Фертильность
Данные о влиянии цетуксимаба на фертильность человека отсутствуют. Оценка влияния на фертильность самцов и самок в рамках традиционных исследований на животных не проводилась.
Способ применения и дозы
Терапию препаратом Эрбитукс® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.
Перед первой инфузией пациентам следует провести премедикацию антигистаминным средством и кортикостероидом по меньшей мере за 1 час до введения цетуксимаба. Рекомендуется проводить такую премедикацию также перед всеми последующими инфузиями.
При применении по всем показаниями Эрбитукс® вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. Все последующие еженедельные введения проводят в дозе 250 мг на м2 площади поверхности тела.
Колоректальный рак
У пациентов с метастатическим колоректальным раком Эрбитукс® применяют как комбинации с химиотерапией, так и в виде монотерапии.
До начала лечения Эрбитуксом® необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Мутации генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.
Дозы и рекомендуемые режимы коррекции дозы сопутствующих химиотерапевтических средств приведены в инструкциях по их применению. В любом случае, эти средства не должны вводиться ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.
Рекомендуется продолжать лечение цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс® за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.
У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®.
Отдельные группы пациентов
До настоящего времени в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватной функцией печени и почек.
Применение цетуксимаба не изучалось у пациентов с имеющимися гематологическими нарушениями.
Коррекции дозы препарата для лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт применения препарата у пациентов возрастом 75 лет и старше ограничен.
Применение у детей
Утвержденные показания для применения цетуксимаба для детей не применимы.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий и способу введения
Эрбитукс® 5 мг/мл вводится внутривенно с помощью инфузионной помпы, системы для внутривенного капельного введения или шприцевого насоса. Начальную дозу следует вводить медленно со скоростью, не превышающей 5 мг/мин. Рекомендуемая длительность первой инфузии составляет 120 минут, а последующих еженедельных инфузий — 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.
Для введения препарата необходимо использовать отдельную инфузионную пинию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида.
Эрбитукс® 5 мг/мл совместим с:
инфузионными пакетами из полиэтилена (ПЭ), этилвинилацетата (ЭВА) и поливинилхлорида (ПВХ);
инфузионными наборами из полиэтилена (ПЭ), полиуретана (ПУ), этилвинилацетата (ЭВА), полиолефинового термопластика (ПТП) и поливинилхлорида (ПВХ);
шприцами из полипропилена (ПП) для шприцевого насоса
Во время приготовления раствора для инфузий следует соблюдать осторожность для обеспечения асептических условий.
Инфузионный раствор Эрбитукса® должен быть приготовлен следующим образом:
Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида) Возьмите пакет для инфузий соответствующего объема, содержащий стерильный 0,9 % раствор натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Из пакета для инфузий с помощью подходящего стерильного шприца и соответствующей иглы отберите объем стерильного раствора натрия хлорида, равный рассчитанному объему препарата. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите в инфузионный пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.
Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (без предварительного разведения)
Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объема препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.
Для введения с помощью шприцевого насоса
Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона. Снимите иглу и вставьте шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше. Перед началом инфузии заполните инфузионную линию препаратом Эрбитукс® или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.
Побочное действие
Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, отмечающиеся свыше, чем у 80 % пациентов, гипомагниемия, отмечающаяся свыше, чем у 10 % пациентов, и инфузионные реакции, которые проявляются легкими или умеренными симптомами свыше, чем у 10 % пациентов, а в тяжелой форме — свыше, чем у 1 % пациентов.
Для определения частоты возникновения побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Звездочка (*) указывает на то, что ниже представлена дополнительная информация о соответствующих побочных эффектах.
Расстройства метаболизма и питания
Очень часто: гипомагниемия.
Часто: дегидратация, в частности вследствие диареи или мукозита; гипокальциемия; анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.
Расстройства со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Частота неизвестна: асептический менингит.
Расстройства со стороны органа зрения
Часто: конъюнктивит.
Нечасто: блефарит, кератит.
Сосудистые расстройства
Нечасто: тромбоз глубоких вен.
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства
Нечасто: эмболия легочной артерии, интерстициальная болезнь легких.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЩФ).
Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани
Очень часто: кожные реакции*.
Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна: суперинфекция поражений кожи*.
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто: инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести; мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме; мукозит может приводить к развитию носового кровотечения.
Часто: тяжелые инфузионные реакции, иногда — с летальным исходом, слабость.
Дополнительная информация
В целом, клинически значимого различия в побочных реакциях у представителей различного пола обнаружено не было.
Кожные реакции
Кожные реакции могут развиваться у более 80 % пациентов, и обычно они представлены угреподобной кожной сыпью и/или, реже, кожным зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, паронихия). Почти 15 % кожных реакций протекают в тяжелой форме, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в течение первых трех недель терапии. Они обычно проходят без последствий через некоторое время после отмены лечения, если соблюдаются рекомендованные методы коррекции режима дозирования.
Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут предрасположить пациентов к развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к последующим осложнениям, например, воспалению подкожной клетчатки, рожистому воспалению или развитию патологий с потенциально летальными последствиями — стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу, некротизирующему фасцииту или сепсису.
Комбинированная терапия
При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.
При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может приводить к возрастанию частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с одной химиотерапией на основе препаратов платины.
При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами возрастала частота случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенная эритродизэстезия), по сравнению с применением фторпиримидинов.
При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи отмечалось развитие дополнительных побочных реакций, типичных для лучевой терапии (таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении). В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в котором участвовало 424 пациента, частота тяжелых форм острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных побочных реакций лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом по сравнению с одной лучевой терапией.
Передозировка
В настоящее время опыт введения разовых доз цетуксимаба, превышающих 400 мг/м2 площади поверхности тела, а также еженедельного введения доз выше 250 мг/м2 площади поверхности тела ограничен. В клинических исследованиях введение цетуксимаба в дозах до 700 мг/м2 площади поверхности тела раз в две недели не влияло на профил
Вопрос-ответ
Какое МНН у Эрбитукс?
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эрбитукс®. МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): цетуксимаб (cetuximab). ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: раствор для инфузий.
Кто производитель Эрбитукс?
Противоопухолевое средство «Эрбитукс» выпускает немецкая компания MERCK, KGaA.
Цетуксимаб побочка?
Побочные действия вещества Цетуксимаб: обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек.
Советы
СОВЕТ №1
Перед началом применения Эрбитукса обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом. Он сможет оценить ваше состояние и определить, подходит ли вам это лекарственное средство, а также назначить правильную дозировку.
СОВЕТ №2
Обратите внимание на возможные побочные эффекты, указанные в инструкции. Если вы заметили какие-либо необычные реакции на препарат, немедленно сообщите об этом врачу для корректировки лечения.
СОВЕТ №3
Следуйте рекомендациям по хранению Эрбитукса. Храните препарат в недоступном для детей месте и при температуре, указанной в инструкции, чтобы сохранить его эффективность.
СОВЕТ №4
Не забывайте о регулярных обследованиях и анализах, которые могут потребоваться во время лечения Эрбитуксом. Это поможет вашему врачу контролировать эффективность терапии и при необходимости вносить изменения в лечение.
